抗凝血藥物引起的皮膚壞死多數歸因於coumarin類藥物(1),例如使用warfarin的病人(發生率:0.01% – 0.1%)。第一個warfarin-induced skin necrosis (WISN)案例是由McLean於1916年提出,後續陸續有其他案例報告被發表。WISN最常發生於肺動脈栓塞或血栓性靜脈炎的middle age obese woman,常見位置包含腹部、臀部、大腿、腿、乳腺,但也有發生在手臂、背部、陰莖的案例。
病理機轉
![Warfarin-induced skin necrosis 罕見不良反應 half-lives vary among the vitamin K-dependent coagulation factors and natural anticoagulants.
(factor VII 8 hr; protein C 14 hr)](https://twpharmacist.com/wp-content/uploads/2021/04/image.png)
(factor VII 8 hr; protein C 14 hr)
服用warfarin後敏感性最佳的factor VII最先下降,但要等到factor IX, X, II都被抑制後才能完整發揮抗凝血作用。
由上圖可以看到半衰期短的Protein C (anticoagulant) 快速被抑制,但半衰期長的factor IX, X, II (pro-coagulant) 還沒完全被抑制,anticoagulant及pro-coagulant兩種路徑失衡,使病人產生”transient hypercoagulable state“,反而增加血栓風險。
Protein C的缺乏是導致WISN主要的risk factor,但缺乏protein S & antithrombin III、factor V Leiden mutation、antiphospholipid antibody syndrome也被認為與WISN有關連。
The mechanism of warfarin-induced skin necrosis involves a transient hypercoagulable state during initial warfarin administration that in turn leads to vascular occlusion and tissue infarction followed by extravasation of blood.
WISN病患可以發現真皮及皮下微血管、小靜脈、深層靜脈產生瀰漫性微血栓,導致內皮細胞損傷,進一步惡化產生缺血性皮膚壞死以及紅血球外滲(3)。 臨床表現起初為感覺異常、水腫、瘀斑,約24小時候會惡化成出血性大皰(well-demarcated hemorrhagic bullae),3-10天後形成疼痛性凝血導致全層皮膚壞死、深層皮下潰瘍(deep subcutaneous ulcers ensues)。
預防WISN發生應避免一開始給予高劑量的warfarin (avoid loading doses) 以及避免幅度過大的劑量調整,另外在針劑heparin轉換成口服warfarin時應至少重疊使用5天。
若病患疑似有WISN不良反應可以透過Naranjo score協助判斷病患不良反應與Warfarin相關性,分數9-10分為確定相關(definite);5-8分為極有可能(probable);1-4分為可能(possible);0分則是存疑(doubtful)。
![Warfarin-induced skin necrosis 罕見不良反應 Naranjo score,分數9-10分為確定相關(definite);5-8分為極有可能(probable);1-4分為可能(possible);0分則是存疑(doubtful)。](https://twpharmacist.com/wp-content/uploads/2021/04/image-1.png)
Warfarin-Induced Skin Necrosis 治療
早期發現WISN可以提升病患存活率以及減少皮膚壞死範圍,降低需要截肢的風險。
WISN治療以支持性療法為主,停止使用warfarin,給予新鮮冷凍血漿、IV VitK(2),目標是快速回復protein C、protein S level,並且給予其他替代的anticoagulant (Ex. Heparin)。
局部治療包含給予局部殺菌劑、清創,若有需要可以給予全身性抗生素,但要注意可能會連帶殺死產生vit.K的腸道菌種。另外研究顯示給予steroid以及vasodilators對於WISN沒有顯著效果。
Reference
- Rosalynn M. Nazarian, MD, 2009, Warfarin-induced skin necrosis
- Uptodate : Protein C deficiency
- Neda Pourdeyhimi, Zackery Bullard, 2014, Warfarin-induced skin necrosis case report
- Adverse Drug Reaction Probability Scale (Naranjo) in Drug Induced Liver Injury
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