BZD類藥物中毒的處置與治療

在台灣，Benzodiazepine (BZD) 類藥物是大量服用藥物自殺的患者最常見的藥品，臨床上我們治療病人時較常發生的多是Opioid類藥物劑量累積導致的中毒，不過對於潛在想要使用藥物自殺的民眾，Opioid類管制藥物取得並不是那麼容易，一次可以拿一個月份的慢性疾病用藥反而較常成為自殺的選擇。

2022年4月台北馬偕醫院發表了一篇研究，統計了2018-2019年約200位自殺患者服用藥物的種類，結果顯示以BZD類藥物最為大宗，佔了42.9%，而一次服用多種藥物佔了32.1%，第三名則是我們日常生活中最常見的藥品之一：Acetaminophen，有6.1%。

有鑑於此，這篇文章針對BZD中毒的症狀、鑑別與治療做個概要的整理。

一般來說，針對服藥中毒的患者我們可以透過口訣AABCDE來擬定治療計畫：

• Alter absorption (改變藥品吸收，Ex. 活性碳、洗胃)
• Administer antidote (若有專一性解毒劑可給予解毒劑)
• Basics (給予基本生命支持)
• Change metabolism (改變代謝，Ex. Acetaminophen中毒的患者使用NAC，以減少毒性代謝物產生)
• Distribute differently (改變分布，Ex. CCB中毒由於親脂性較高，可透過Lipid therapy改變藥品分布)
• Enhance elimination (加強排出，Ex. 洗HD)

非專一性解毒有幾種方式可以選擇，包括：催吐、洗胃、活性碳吸附、腸道灌洗、緩瀉劑。

一般而言藥物中毒的患者因容易意識不清，有較高吸入性肺炎的風險，皆不建議催吐。洗胃則有一些限制，服用碳氫化合物(hydrocarbons)中毒的患者，吸入性肺炎風險較高，不建議洗胃。另外，食入具有腐蝕性的物質(Ex. 酸、鹼)，以及有腸胃道出血的患者也應避免洗胃。

活性碳除汙是非專一性解毒中最常用的方法，能夠透過活性碳及大的表面積來吸附藥品，減少藥物吸收，一般而言最常見的副作用是黑便。針對成人中毒使用的方式可以分成單一劑量以及多劑量重複給予兩種。

• 單一劑量(Single dose)：50-100 g PO
• 多重劑量(Multiple dose)：50-100 g PO, followed by 25-50 g PO

不過仍有部分物質是無法被活性碳吸附的，包括：金屬中毒、醇類中毒、碳氫化合物中毒以及氰化物中毒等等。此外，若病人有腸阻塞、腸道蠕動異常、腸穿孔或出血也不能使用活性碳。

中毒機轉

先來簡單複習一下BZD類藥物的作用機轉～

GABA是一種神經抑制性傳導物質，會結合到GABA receptor上的alpha-beta subunit，當兩個GABA結合上receptor後，中間的Cl^–通道開啟，Cl離子流入突觸後神經，讓裡面的負電位增加，使得動作電位更難達到，當我們感到緊張的時候GABA透過抑制作用而達到鎮靜效果。

BZD藥物也是結合到GABA receptor，不過與GABA不同，BZD是接到alpha-gamma subunit，當BZD接上去後會增加GABA結合的效果，間接促進Cl^–通道開啟，導致動作電位更難產生。BZD類藥物中毒的機轉跟其藥理作用相同，增加GABA作用導致CNS depression。

中毒症狀

BZD類藥物中毒症狀根據服用的藥物與藥量而有所不同。

• 輕、中度中毒：中樞神經抑制、口齒不清、意識模糊、反射及協調性變差、嗜睡
• 嚴重中毒：失去意識、昏迷、呼吸抑制

由於BZD在腦幹呼吸中樞中的結合位較少，單用BZD類藥物很少造成呼吸抑制，不過若患者同時服用其他鎮靜類藥品（Ex. 酒精、鴉片類藥物、肌肉鬆弛劑），或是本身有睡眠呼吸中止症、其他潛在慢性肺部疾病患者有較高的機率發生呼吸抑制。

鑑別診斷

病人送到急診後若能清楚告知醫療人員服用藥物的種類與劑量，我們就能夠有較明確的治療方向。不過多數病人到急診已處於意識不清的狀態，此時鑑別診斷便相當重要。一般而言BZD中毒的患者除了CNS depression症狀外，其他生理數值多為正常。懷疑BZD中毒的患者應檢測其serum glucose、venous blood gases、ECG、pulse oximetry。

1、透過指尖血糖檢測先排除低血糖導致的意識不清
2、若病患出現呼吸衰竭，優先考慮Opioid類藥物中毒，解毒劑為naloxone
3、酒精中毒的症狀與BZD類藥物中毒相似，懷疑酒精中毒應檢驗血漿中酒精濃度
4、監測ECG，若QRS>100且合併有seizure症狀，可能為TCA藥物中毒，Flumazenil為使用禁忌，需特別留意
5、有發燒症狀，評估是否可能為meningitis造成的意識不清
6、若懷疑trauma，照CT
7、可以留尿液檢體送毒物化驗，但無法立即得知結果，不能做為當下診斷依據

BZD類藥物種類繁多，依照半衰期可以區分成短效、中效及長效。短效的BZD如Midazolam（Dormicum®），半衰期約1.5-3小時；長效BZD如Diazepam（Dupin®），半衰期長達20-50小時。由於BZD類藥物是透過肝臟酵素代謝，藥物中毒的病人代謝酵素飽和，可能延長藥物的代謝時間。由於BZD類藥物的半衰期都比其專一性解毒劑Flumazenil來得長，若病患使用中、長效BZD藥物，需留意解毒後可能出現re-sedation。

非專一性解毒

BZD中毒的病人主要治療為給予supportive care，包括airway、breathing 及circulation。

BZD類藥物中毒非專一性解毒不建議使用催吐，以避免發生吸入性肺炎。若在服用藥物1-2小時內，可以使用活性碳吸附，1g/kg（Max. 50g)加水稀釋使用，並可由鼻胃管給予。若超過這個時間由於藥物已經吸收，使用活性碳的效果有限。由於活性碳已能達到不錯的吸附效果，一般不需要使用到洗胃或腸道灌洗。另外，透析對於BZD中毒的病人並沒有顯著療效。

專一性解毒

BZD類藥物中毒的專一性解毒劑為Flumazenil（Anexate®），由於結構與BZD類藥物相似，能夠透過競爭性結合BZD在GABA receptor上的結合位來達到藥效。一般而言給予病人flumazenil後1-2分鐘病人GCS score就會有改善。Flumazenil的最高血中濃度落在IV注射後6-10分鐘，而半衰期為54分鐘，比BZD類藥物都來得短，所以若病患服用長效的BZD有可能產生re-sedation。

此外，Z-drug（zolpidem, zopiclone）與BZD類藥物的結合位置相近，若服用z-drug中毒也可以使用flumazenil做為解毒劑。

Flumazenil仍有一些使用上的禁忌，包含：

• TCA服用過量中毒病人，可能增加GABA receptor抑制，導致seizure或arrhythmia發生
• 長期使用BZD類藥物治療癲癇的病人，可能因flumazenilz的反轉導致seizure發生
• 頭部傷害或顱內高壓病人，可能改變腦部血流

治療劑量部分，針對BZD overdose先給予初始劑量 0.2 mg (2 mL) IV 30 秒，等30 秒後若未清醒，接著給0.3 mg IV 30秒，再等30 秒，若未清醒，再每隔1 分鐘給予0.5 mg IV。當累積劑量達到3 mg病人GCS score仍沒有改善則暫停給予，若意識有改善則可以給到累積劑量5 mg。一旦累積劑量達到5 mg病人仍未改善，應考慮其他藥物導致的中毒。

一般BZD藥物中毒的患者僅需給予支持性治療，在剛服用前幾小時可以給予活性碳去汙，減少吸收，若有需要可使用專一性解毒劑flumazenil反轉BZD藥物作用，但使用時需留意癲癇的發生，多數患者能夠在12-36小時後出院。

Ref.

• 急性中毒救命術 : AILS / 林增記總編輯; 社團法人台灣急診醫學會主編
• 行政院衛生福利部全國解毒劑儲備網 (https://www.pcc-vghtpe.tw/antidote/)
• AHFS Clinical Drug Information. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. Updated. https://www.medicinescomplete.com/#/. Accessed April , 2021
• Shannon, M., 2007. Haddad and Winchester’s clinical management of poisoning and drug overdose.
• Seger, Donna L. “Flumazenil—treatment or toxin.” Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 42.2 (2004): 209-216.
• Cloos, Jean‐Marc, Christopher YS Lim Cow, and Valéry Bocquet. “Benzodiazepine high‐doses: The need for an accurate definition.” International Journal of Methods in Psychiatric Research 30.4 (2021): e1888.