Warfarin-induced skin necrosis 罕見不良反應

抗凝血藥物引起的皮膚壞死多數歸因於coumarin類藥物⁽¹⁾，例如使用warfarin的病人（發生率：0.01% – 0.1%）。第一個warfarin-induced skin necrosis (WISN)案例是由McLean於1916年提出，後續陸續有其他案例報告被發表。WISN最常發生於肺動脈栓塞或血栓性靜脈炎的middle age obese woman，常見位置包含腹部、臀部、大腿、腿、乳腺，但也有發生在手臂、背部、陰莖的案例。

病理機轉

服用warfarin後敏感性最佳的factor VII最先下降，但要等到factor IX, X, II都被抑制後才能完整發揮抗凝血作用。

由上圖可以看到半衰期短的Protein C (anticoagulant) 快速被抑制，但半衰期長的factor IX, X, II (pro-coagulant) 還沒完全被抑制，anticoagulant及pro-coagulant兩種路徑失衡，使病人產生”transient hypercoagulable state“，反而增加血栓風險。

Protein C的缺乏是導致WISN主要的risk factor，但缺乏protein S & antithrombin III、factor V Leiden mutation、antiphospholipid antibody syndrome也被認為與WISN有關連。

The mechanism of warfarin-induced skin necrosis involves a transient hypercoagulable state during initial warfarin administration that in turn leads to vascular occlusion and tissue infarction followed by extravasation of blood.

WISN病患可以發現真皮及皮下微血管、小靜脈、深層靜脈產生瀰漫性微血栓，導致內皮細胞損傷，進一步惡化產生缺血性皮膚壞死以及紅血球外滲⁽³⁾。 臨床表現起初為感覺異常、水腫、瘀斑，約24小時候會惡化成出血性大皰(well-demarcated hemorrhagic bullae)，3-10天後形成疼痛性凝血導致全層皮膚壞死、深層皮下潰瘍(deep subcutaneous ulcers ensues)。

預防WISN發生應避免一開始給予高劑量的warfarin (avoid loading doses) 以及避免幅度過大的劑量調整，另外在針劑heparin轉換成口服warfarin時應至少重疊使用5天。

若病患疑似有WISN不良反應可以透過Naranjo score協助判斷病患不良反應與Warfarin相關性，分數9-10分為確定相關(definite)；5-8分為極有可能(probable)；1-4分為可能(possible)；0分則是存疑(doubtful)。

Warfarin-Induced Skin Necrosis 治療

早期發現WISN可以提升病患存活率以及減少皮膚壞死範圍，降低需要截肢的風險。

WISN治療以支持性療法為主，停止使用warfarin，給予新鮮冷凍血漿、IV VitK⁽²⁾，目標是快速回復protein C、protein S level，並且給予其他替代的anticoagulant (Ex. Heparin)。

局部治療包含給予局部殺菌劑、清創，若有需要可以給予全身性抗生素，但要注意可能會連帶殺死產生vit.K的腸道菌種。另外研究顯示給予steroid以及vasodilators對於WISN沒有顯著效果。

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Reference

1. Rosalynn M. Nazarian, MD, 2009, Warfarin-induced skin necrosis
2. Uptodate : Protein C deficiency
3. Neda Pourdeyhimi, Zackery Bullard, 2014, Warfarin-induced skin necrosis case report
4. Adverse Drug Reaction Probability Scale (Naranjo) in Drug Induced Liver Injury