FDA核准阿茲海默症新藥Leqemib，盤點現有的阿茲海默症藥物治療選擇

簡介

現行治療阿茲海默症的用藥有以下三個類別：

• 膽鹼酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitors） – donepezil、galantamine、rivastigmine
• NMDA受體拮抗劑（N-methyl-D-aspartate receptor antagonist） – memantine
• 單株抗體 – aducanumab（2021.06 FDA approved）

（延伸閱讀：失智症簡介與藥物治療選擇）

FDA在2023年7月06日正式核准Leqembi（lecanemab-irmb）用於阿茲海默症治療。Lecanemab-irmb為一種人源化IgG1單株抗體（humanized immunoglobulin gamma 1 monoclonal antibody），能夠直接針對可溶及不可溶聚集的β 型澱粉樣蛋白產生作用。由於β 型澱粉樣胜肽沉積組成的澱粉樣斑塊與造成神經細胞壞死，導致阿茲海默症症狀有關，因此透過減少β 型澱粉樣斑塊，能夠減少阿茲海默症的病理變化，改善認知程度。

Leqembi治療阿茲海默症療效的研究主要有以下2篇：

• Phase 2 – Swanson, Chad J et al. “A randomized, double-blind, phase 2b proof-of-concept clinical trial in early Alzheimer’s disease with lecanemab, an anti-Aβ protofibril antibody.” Alzheimer’s research & therapy vol. 13,1 80. 17 Apr. 2021, doi:10.1186/s13195-021-00813-8
• Phase 3 – Van Dyck, Christopher H., et al. “Lecanemab in early Alzheimer’s disease.” New England Journal of Medicine 388.1 (2023): 9-21.

Phase 2 trial為一篇隨機分派的雙盲試驗，是Leqembi的dose-finding trial，因此參與試驗的患者被區分成多個組別，分別給予2.5 mg/BIW、5 mg/QM、5 mg/BIW、10 mg/QM、10 mg/BIW、placebo等不同劑量。研究使用ADCOMS評分量表來評估患者疾病惡化程度（從0分到1.97分，分數越高代表疾病惡化越嚴重）。該研究原先目標設定為12個月時，治療組與對照組應達到八成患者疾病惡化程度減緩25%以上。雖然最終只有64%患者達到此標準，但在使用18個月後，研究觀察到澱粉樣蛋白清除與Leqemib的使用劑量及時間的關聯性（dose- and time-dependent）。衡量治療效果及發生澱粉樣蛋白相關影像異常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA），與腦水腫相關副作用（ARIA-E）發生的比例後，該研究建立合適的治療劑量為lecanemab 10 mg/kg intravenous infusion QOW。

Phase 3 的研究為一偏多中心、雙盲、與安慰劑比較的隨機分配性試驗，目的是確認lecanemab的療效及安全性。研究收納了1795為年齡介於50-90歲的阿茲海默症患者，分別給予lecanemab 10 mg/kg IV QOW或安慰劑。該研究的primary看的是CDR-SB Score的改變（數字越大代表越嚴重）。雖然在18個月後兩組患者的CDR-SB Score都有變差的趨勢，但lecanemab組下降的幅度較小。安全性方面，lecanemab組發生輸注相關不良反應及ARIA的比例較高，但兩組在整體副作用發生率上比例接近。

治療劑量與給藥方式

• 建議劑量：10 mg/kg intravenous infusion every 2 weeks
• 稀釋方式：diluted in 250 mL of 0.9% sodium chloride injection
• 輸注速率：each infusion last about 1 hour

建議稀釋後立即給藥，若無法馬上給予，稀釋後不論在 2°C to 8°C或室溫皆能保存4小時。

目前建議Lequmbi應在患者出現輕度認知障礙時開始治療，不過尚未有早期或晚期介入的療效比較的資料。

注意事項

1、使用Leqembi可能發生澱粉樣蛋白相關影像異常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）副作用，治療開始前應先進行腦部MRI，並在第5、7、14賜給藥前再次檢查。若患者用藥後出現ARIA-edema，應根據臨床症狀決定是否要繼續給予下一次劑量。

若患者出現ARIA-haemosiderin，同樣也是根據患者臨床症狀嚴重程度來決定是否給予下一次劑量。

基於可能出現ARIA不良反應，應提醒患者若出現頭痛、意識混亂、譫妄、暈眩、視力改變、噁心嘔吐等症狀時需提高警覺。

2、與先前核准的單株抗體aducanumab相同，攜帶ApoE ε4 等位基因純合子（homozygous for the ApoE ε4 allele）患者的 ARIA 發生率較高。

3、Phase 3研究中使用Leqemib組別發生intracerebral hemorrhage比例較高（0.7%），應留意有無相關副作用。

4、雖然凝血藥物並非Leqembi使用的禁忌，但由於研究顯示Leqembi的患者使用抗凝藥物與腦出血數量增加相關，因此在服用抗凝劑或存在其他腦出血危險因素的患者中考慮使用Leqembi時應謹慎。

5、留意hypersensitivity reactions（angioedema, bronchospasm, anaphylaxis）。

6、留意infusion-related reactions （flu-like symptoms, nausea, vomiting, hypotension, hypertension, and oxygen desaturation）。

7、Leqembi需要冷藏（2-8°C）避光貯存 。

常見不良反應

• Infusion-related reactions
• Amyloid related imaging abnormality-microhemorrhages
• Amyloid related imaging abnormalityedema/effusion
• Headache

FDA公告連結：https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval

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