Caffeine citrate是治療早產兒呼吸暫停（Apnea of prematurity, AOP）的首選藥物。不過在2017年以前，台灣尚未核准具有這項適應症的caffeine citrate成分藥物。因此，醫療上僅能以同為methylxanthine類的藥品aminophylline與theophylline來治療AOP。
2017年6月，食藥署核准了Peyona® 20mg/ml solution for infusion and oral solution（啡那輸注溶液及口服液），成為台灣第一個（也是目前唯一一個）專門治療「原發性早產兒呼吸暫停」的咖啡因藥物製劑。
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早產兒呼吸暫停（apnea of prematurity, AOP）簡介
早產兒定義為在孕期滿37週之前出生的嬰兒。根據出生時的體重，早產兒又可進一步分類為：
- 出生體重 < 2500公克的低體重嬰兒（low birth weight, LBW）
- 出生體重 < 1500公克的極低體重嬰兒（very low birth weight, VLBW）
早產嬰兒較容易出現陣發性呼吸（periodic breathing episodes），陣發性呼吸之間的停頓約持續5-10秒，雖然可能導致血氧濃度下降與心跳徐緩，一般不需要臨床干預。但如果停頓時間過長，則可能為需要醫療介入的早產兒呼吸暫停（apnea of prematurity, AOP）4。
AOP的定義為：37週以下嬰兒出現呼吸中止大於20秒 or 呼吸中止小於20秒但伴隨著心跳徐緩（bradycardia, < 100 bpm）或缺氧（oxygen desaturation）1。
由於早產兒的呼吸中樞發育尚未成熟，因此較容易出現AOP，且懷孕週數越小越容易發生。
使用Caffeine citrate治療AOP
面對有呼吸暫停風險的早產兒，除了給予經鼻持續正壓呼吸道通氣治療（nasal continuous positive airway pressure, nCPAP）之外，對於那些需要經常性的觸摸刺激（repeated tactile stimulation）或通氣支持（ventilatory Support）的病例，建議採用caffeine進行治療。
作用機轉
Caffeine與theophylline及aminophylline同屬於methylxanthine類藥物，其治療AOP的療效主要來自於對adenosine受體（A1與A2a）的拮抗作用。由於adenosine-A1受體受到刺激會導致支氣管收縮，而A2受體受到刺激則會抑制延腦呼吸中樞。使用caffeine抑制後便能夠達到以下效果：
- 刺激呼吸中樞
- 增加每分鐘通氣量
- 增加骨骼肌張力
- 增加代謝率
- 增加攝氧量
- 增加對於高碳酸血症的反應
- 降低高碳酸血症的閾值
- 降低橫隔膜疲乏
藥物比較
Caffeine與過去臨床上常用的theophylline與aminophylline在治療AOP方面療效相當，但研究顯示，caffeine能有效降低肺支氣管發育不良（bronchopulmonary dysplasia）的發生率3，亦可改善未發生神經發育障礙（neurodevelopmental disability）之存活率。此外，caffeine還具有以下優勢：
- 一日僅需給藥一次（半衰期長）
- 口服生體可用率100%，注射與口服劑量轉換1：1
- 治療區間範圍較廣
- 副作用發生率較低
| Caffeine citrate (注射/口服) | Aminophylline (注射) | Theophylline (口服) | |
| 劑量5 | > LD: 20 mg/kg once IV over 30 mins. > MD: 5-10 mg/kg qd PO or IV over 10 mins. (beginning 24 hr after LD) – – – – – 對LD反應不佳，可於 24 小時後給予 10-20 mg/kg 的第二劑LD或給予較高的MD 10 mg/kg。 | LD: 5-8 mg/kg/dose MD: 2-6 mg/kg/day in q8-12h | MD: 2-6 mg/kg/day in q8-12h |
| 半衰期5 | 65-100 小時 | 17-43 小時 | |
| 治療濃度2,5,6,8 | 5-25 mcg/mL – – – – – 監測時間：疑似發生毒性，應在給藥後的2-4小時後抽血。 – – – – – 除臨床反應不佳或出現毒性徵象外，不需定期監測血漿濃度。 | Peak level: 6-12 mcg/mL – – – – – 監測時間：建議使用48-72 小時後。 > IV-peak: 30 minutes after end of 30-minute infusion. > IV-steady state: > 12-24 hrs after initiation of infusion. > PO peak: 1 hour postdose after at least 1 day of therapy. | |
| 安全性2 | 較高。 toxic：> 50 mcg/mL | 較低。 toxic：> 20 mcg/mL | |
| 副作用 | 心搏過速、呼吸急促、顫動(jitteriness)、肢體震顫(tremors)、癲癇或嘔吐。 | 與caffeine citrate相同，中樞神經系統的副作用在theophylline較常見。 | |
藥物交互作用
Caffeine與theophylline會在早產兒體內互相轉換，因此不得合併使用這兩種藥物。
Caffeine是透過CYP1A2代謝（但早產兒肝臟酵素系統尚未發育成熟，代謝比例有限），可能影響其代謝的藥物如下：
- 併用cimetidine、ketoconazole -> 可能需要降低caffeine citrate劑量。
- 併用phenobarbital、phenytoin -> 可能需要增加caffeine citrate劑量。
此外，caffeine citrate併用可抑制胃酸分泌之藥物（H2RB or PPI），可能會增加壞死性小腸結腸炎的風險。Caffeine併用doxapram可能會加強其對於心臟呼吸系統與中樞神經系統的刺激作用。若需要合併使用，必須謹慎監測心律與血壓6。
其他注意事項
使用caffeine citrate治療AOP前應排除或適當治療呼吸暫停的其他原因 ( 例如：中樞神經系統疾病、原發性肺部疾病、貧血、敗血症、代謝障礙、心血管異常或阻塞性呼吸暫停 )。其他使用注意事項如下：
- Caffeine citrate應謹慎使用於患有胃食道逆流的嬰兒（可能加重胃食道逆流）。
- Caffeine citrate會使代謝增加，治療期間可能需要較高的能量與營養。
- Caffeine citrate會引起尿多與電解質流失，應留意是否出現電解質不平衡。
Reference
- Eichenwald, Eric C., et al. “Apnea of prematurity.” Pediatrics 137.1 (2016).
- 林怡琇, 張香瑩, and 朱蓁蓁. “探討 Caffeine Citrate 治療早產兒呼吸中止之必要性.” 台灣醫學 19.1 (2015): 1-8.
- Yuan, Yuan, et al. “Caffeine and bronchopulmonary dysplasia: Clinical benefits and the mechanisms involved.” Pediatric Pulmonology 57.6 (2022): 1392-1400.
- Richard Martin, MD. Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of apnea of prematurity. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com. (Accessed on December 26, 2023.)
- Richard Martin, MD. Management of apnea of prematurity. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com. (Accessed on December 26, 2023.)
- 啡那輸注溶液及口服液仿單
- Kavianipour, Mohammad. Myocardial energy metabolism in ischemic preconditioning, role of adenosine catabolism. Diss. 2002.
- Lexicomp Online, Theophylline: Pediatric drug information. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; December 26, 2023.