偏頭痛急性發作治療與預防 – 少年維特藥學部落格

偏頭痛(Migraine)是一種反覆發作的單側搏動性頭痛，常伴隨噁心嘔吐、畏光、怕吵等症狀出現。

根據2013年統計，偏頭痛是全球排名第六名導致失能的疾病，更是所有導致失能神經性疾病中排行首位。

偏頭痛好發於女性，男女比例約1:3。好發年齡介於30歲到39歲，也就是一生中生產力最強的階段，除了會影響患者的生活品質外，對於國家經濟與社會發展也會造成一定程度的影響。

根據研究，約有1/3偏頭痛患者有神經方面功能缺失，而約有2/3患者在偏頭痛發生前是無預兆的。

Migraine有一些specific的特徵幫助與其他種類頭痛做出區別，包括單側(Unilateral)、搏動性(Pulsating)疼痛，patient通常對於movement、visual、auditory特別敏感。其他的症狀包含疲憊、注意力不集中、易怒、頻繁的打哈欠等等。

頭痛發生前有些人會出現預兆，而在急性頭痛期過後幾小時到1天內也可能持續有疲憊、缺乏專注力等postdrome symptoms。

Migraine的病理機轉與神經及血管功能異常有關，其中Cortical spreading depression(皮質傳播抑制)被認為與偏頭痛預兆產生及頭痛發生有關。

Cortical spreading depression是一種去極化電波(slow-moving depolarization wave)，從皮質層底部慢慢地傳送出去，一路沿著橘色箭頭經過皮質表層傳送進到丘腦(Thalamus)，再往下進入到腦幹。三叉神經末梢在丘腦附近將訊息傳送給丘腦皮質神經元，接著沿著紅色線從丘腦皮質神經元傳送到各皮質層，當Cortical spreading depression電波經過丘腦時會造成三叉神經末梢纖維活化，這些神經纖維被活化後，會導致局部的神經性發炎，使得疼痛神經末梢被活化，一旦訊號傳到各皮質區時，就會進而產生偏頭痛相關預兆，例如：Sensitivity to movement, visual, auditory。

Cortical spreading depression 不只會活化三叉神經末梢產生偏頭痛相關預兆，也有研究也發現會影響BBB的通透性。

Migraine的症狀可以分為四期：前驅症狀期 – 預兆期 – 頭痛發作期 – 頭痛後期，發生先後順序如下：

前驅症狀期 (Prodrome)：頭痛前 24-48 hr
預兆期 (Aura)：頭痛前 1 hr
頭痛發作期 (Headache)：持續時間 4-72 hr
頭痛後期 (Postdrome)：頭痛後數小時到1天

前驅症狀期(Prodrome)通常在頭痛發生前24-48小時出現，患者可能會有有正向或負向的表現。

Positive symptoms：欣快感、食慾增加
Negative symptoms：疲倦、易怒、打哈欠、頸部僵硬、對聲音敏感

前驅症狀期的症狀可能會延續到後續其他階段，並且有研究發現下視丘血流在這個階段有增加的現象。

預兆期(Aura)通常發生在頭痛前1小時，這個階段的症狀通常是可逆的，一樣可以區分成正向與負向症狀。

Positive symptoms：視覺(出現fortification spectrum, 城堡鋸齒狀)、聽覺(tinnitus, 耳鳴)、體感(感覺異常、疼痛、灼熱感)、對動作敏感(抽搐)，以視覺預兆最大宗
Negative symptoms：部分視野模糊(出現scotoma, 盲點)、聽力變差、對感覺的敏感性下降、甚至無法由意識移動身體部位

第三階頭痛期(Headache)，疼痛的時間因人而異，可能持續4-72小時，可能在先兆期後或伴隨先兆出現。

Migraine的疼痛有幾項特徵，包含：單側搏動性疼痛、中到強度疼痛，並且會因爬樓梯等日常活動而加劇。其他症狀包含噁心、嘔吐、怕光、怕吵、怕氣味等等，可以藉由躺下並逼開光線及聲音來改善症狀。

最後一個階段是頭痛後期(Postdrome)，這個階段患者可能有頸部僵硬的感覺，突然轉頭，原本頭痛部位為可能會感到疼痛。

精神方面容易感覺到疲勞、缺乏專注力，心情、智能都有可能受到影響，而這些症狀可能持續幾小時到幾天的時間。

在診斷Migraine時會依據患者頭痛發生前有無預兆來選用不同的criteria。

針對沒有aura的患者，至少有5 attacks符合項目B-D。B-D項目分別為：

B->頭痛持續發作4-72小時
C->搏動性(Pulsatile)、單側(Unilateral)、中度或重度疼痛(Moderate pain)、頭痛因日常身體活動(例如爬樓梯)加劇(Aggravation)，口訣：PUMA
D->頭痛發作時伴隨噁心嘔吐、畏光怕吵

針對有aura的偏頭痛，至少有2 attacks符合項目B-C。B-C項目分別為：

B->出現可逆的視覺、感覺(Positive：叮咬或針刺感覺；Negative：麻木感)、語言、動作、腦幹、視網膜相關預兆
C->預兆出現時間超過 5 mins或同時出現兩種預兆症狀；至少一種預兆是單側發作；預兆後有伴隨頭痛發作

Migraine有幾種不同subtypes：

Migraine with brainstem aura 腦幹先兆偏頭痛

Rare, 又稱basilar-type migraine
較常發生於女性，好發年齡：7 – 20歲
有兩種以上腦幹相關預兆(構音障礙、眩暈、耳鳴、催眠、複視、共濟失調、意識下降)

Hemiplegic migraine 偏癱偏頭痛

部分頭痛發作前有運動無力(motor weakness)的預兆
Migraine發作時有較嚴重headache, scintillating scotoma, visual field defect, numbness, 感覺異常(paresthesia), 語言能力異常(aphasia), fever, lethargy, coma, and seizures

Retinal migraine 視網膜偏頭痛

Rare, repeated attacks of monocular scotomata (單眼盲點) or blindness lasting less than one hour
不可逆的視力喪失可能是視網膜偏頭痛的併發症。

Vestibular migraine 前庭偏頭痛

中度或重度前庭症狀，持續5分鐘至72小時
患者通常會有眩暈預兆

Menstrual migraine 月經偏頭痛

Migraine headache that occurs in close temporal relationship to the onset of menstruation
月經來前兩天到後兩天

Chronic migraine 慢性偏頭痛

一個月出現15次以上發作，超過3個月

Migraine急性發作時有幾項治療原則：

急性偏頭痛在選擇藥物時會評估症狀嚴重程度來選擇藥物，症狀輕到中度的患者給予acetaminophen或NSAID即可；中到重度疼痛患者則應給予偏頭痛專一性藥物triptans或ergotamine
如果患者出現噁心嘔吐等症狀，盡量選擇非口服途徑給藥，例如鼻噴劑劑型的sumatriptan
針對患者共病來選擇治療藥物

1、頭痛症狀較輕微者，可以使用一般常見止痛藥物治療，例如acetaminophen或NSAID (aspirin, diclofenac, naproxen, ibuprofen)，治療上的花費較便宜之外副作用也相對較少。Acetaminophen使用時要留意肝毒性，NSAID則避免用於消化道潰瘍患者。

Acetaminophen是目前治療孕婦及兒童偏頭痛的首選藥物，兒童常用劑量：15mg/kg。

Cox-2 NSAID用於急性偏頭痛治療的隨機對照試驗很少，由於可能有心血管方面的不良反應，歐洲神經學會聯盟不建議使用Cox-2 NSAID來治療急性偏頭痛。

另外有研究顯示併用NSAID與triptans類藥物(例如sumatriptan + naproxen)效果比單獨使用同劑量的sumatriptan或naproxen來的好。

2、中重度偏頭痛患者應使用專門治療偏頭痛急性發作藥物，如triptans或ergotamine。另外新的一類藥物CGRP antagonist近期也被證實對急性發作有效，但台灣目前健保規範仍限用於偏頭痛「預防」。

triptans是ergot alkaloids，目前台灣核准的triptan類藥物有兩種成分：

sumatriptan
rizatriptan

藥理機轉：

活化三叉神經末梢的5-HT_1B/1D receptors ，被活化的神經末梢會進一步抑制發炎&導致血管擴張的神經傳導物(例如：CGRP、Substance P)釋出
作用在血管上的5-HT_1B receptor，直接抑制血管擴張

台灣核准的sumatriptan有速溶錠與鼻噴劑兩種劑型，而rizatriptan則只有錠劑一種劑型。

Drug-drug interactions：

triptan類藥物為serotonin agonist，與SSRI、SNRI、MAOI等抗憂鬱藥物併用可能產生Serotonin syndrome，應避免併用
triptan類藥物與ergotamine都有vasoconstrictive作用，併用可能導致prolonged vasospastic reaction，為contraindicated

Side effects：

噁心嘔吐、倦怠感、嗜睡、頭暈、胸口或頸部緊繃、四肢麻木等等

Contraindications：

未受控制高血壓、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、心肌梗塞、缺血性心臟病、周邊血管疾病、雷諾氏症

Pregnancy：

C級，fetal risk cannot be ruled out

IMIGRAN FDT Tablet 50mg

50mg的口服sumatriptan錠劑，是治療偏頭痛最理想的劑量。針對給予第一劑sumatriptan無反應的患者，同次發作不應給予第二劑(try rizatriptan)；若給予第一劑有改善，症狀再度出現可在24小時內追加劑量，2 dose須至少間隔2小時且4小時內不可使用超過300mg。
研究顯示50mg的兩小時頭痛緩解率與100mg相近。Sumatriptan的不良反應發生率與劑量有關，50mg的發生率近似安慰劑，耐受性佳；100mg的發生率則較安慰劑高約13-16%。
若先前服用sumatriptan 無效，頭痛復發時再次服用通常也是無效，此時改用rizatriptan 或許有效。 使用sumatriptan 後的6小時內，不可使用ergotamine；服用ergotamine後的24小時內，不可使用sumatriptan。
triptan若每個月使用10天以上，容易導致「藥物過度使用頭痛」。
不適用於懷孕及授乳婦女、雷諾氏症 (Raynaud’sdisease)、肝腎衰竭、高血壓控制不良、腦血管疾病患者或冠狀動脈病變的高危險群。

IMAGRAN NASSAL SPRAY 20mg

建議劑量單一鼻孔給予20mg。第一劑無反應，同次發作不應給予第二劑；若第一劑有反應，症狀再度出現可在24小時內給予第二劑，兩劑須至少間隔2小時，24小時內不可使用超過兩劑
鼻噴劑onset較錠劑快
適合噁心嘔吐症狀較嚴重患者

Imagran鼻噴劑使用步驟如下：

坐下，將鼻子擤乾淨
取出鼻噴劑，一支鼻噴劑中只有一劑劑量，不需要排空或試噴
手指壓住一側鼻子，用嘴吧吐氣
將鼻噴劑噴頭放入另一側鼻孔中約1cm，頭微向後仰，閉上嘴吧，用鼻子輕輕吸氣並同時按壓藍色推液塞完成給藥

另外，有研究顯示同時給予sumatriptan 50mg + naproxen 500mg對於急性偏頭痛緩解的效果比單獨使用sumatriptan或naproxen來的顯著，臨床上可以考慮併用進行治療。

另一種triptan類藥物rizatriptan目前只有5mg/tab一種劑量。藥物動力學方面，生體可用率是40-45%，比sumatriptan的14% 提升很多；藥效到達顛峰的時間(Tmax) 是1小時，也比sumatriptan 2.5 小時快，兩者的半衰期一致為兩小時。

建議劑量為單次給予5-10 mg。第一劑無反應，同次發作給予第二次的效果尚未確立；若第一劑有反應，症狀再度出現時可在24小時內給予第二劑，兩劑須至少間隔2 hr
大劑量的rizatriptan 10 mg 治療效果在各個面向均優於5 mg
rizatriptan與propranolol 併用可以提升70% 的止痛效果，原因可能與兩種藥物都經過MAO-A 代謝有關。合併使用propranolol時rizatriptan應使用5 mg劑量，且24小時內最多追加 3 dose

Propranolol預防偏頭痛時，如有急性頭痛發作，選用5mg的rizatriptan合併治療，會有較好的附加效果(extra-benefit)。

ergotamine是除了triptans外，另一種偏頭痛治療藥物，常與咖啡因合併使用，主要亦是透過作用於5-HT_1D/1B receptors來緩解疼痛，但同時也會作用於多巴胺、正腎上腺素等系統，專一性較差。若需服用偏頭痛專一性藥物，triptans比ergotamine適合，但若偏頭痛的發作時間長(>48 小時)，或復發率高，則可以考慮選擇麥角胺類藥物。

以易克痛(Ergoton®)為例，建議劑量發作時給予2 tabs，若未緩解每30分種可以追加1-2 tabs，一天最多6 tabs且一週不可超過10 tabs，若給予劑量過高容易造成藥物過度使用性頭痛。

ergotamine懷孕分級為X級，懷孕及授乳婦女、心血管、腦血管疾病、雷諾氏症與腎衰竭患者禁止使用。

另外triptans及ergotamine兩種急性發作用藥均不適合拿來當作長期預防偏頭痛藥物使用，在治療急性偏頭痛時兩類藥物亦不可以同時使用。

2017年台灣頭痛學會治療準則小組發表的偏頭痛急性發作用藥指引中，triptans、acetaminophen、NSAID (ibuprofen, naproxen, diclofenac, aspirin)屬於證據強度A且推薦等級I的藥物；Ergotamine的證據等級為B而推薦等級II。

至於甚麼情況下可以開始使用預防性治療，並無一定的實證可供依循，只能依照經驗法則或專家意見，根據目前台灣頭痛學會治療共識，當病人有以下情形時：

頻繁的偏頭痛發作，其次數超過每月4次，或天數超過每月8天，有進展成慢性偏頭痛的可能
反覆偏頭痛發作，明顯影響病患的生活品質或日常活動，且已經排除誘發因素，妥善使用急性治療藥物和改善生活型態
急性治療藥物治療失敗、使用禁忌或使用過量者
病患個人意願，想要盡可能減少發作次數
特殊形式偏頭痛發作，如偏癱偏頭痛(hemiplegic migraine)、腦幹預兆偏頭痛(migraine with brain stem aura)、過長或令人不適的預兆期(prolonged aura)、或偏頭痛腦梗塞(migrainous infarction)

便需要考慮預防性治療。

Prophylactic therapy的目標包含：

降低發作頻率、減少發作時的疼痛程度與時間
增加患者對急性頭痛發作治療藥物的反應
減少頭痛對於日常生活的影響
避免陣發性偏頭痛進展成慢性偏頭痛

預防偏頭痛藥物選擇，除了考慮經濟(便宜)、有效(緩解率>50%)、順從性高(長效性佳)、副作用低之外，應優先考量可同時緩解患者其他共病的藥物。有別於急性治療，預防性治療應從低劑量開始慢慢增加，並需要約4週的時間來達到藥效。

一般而言預防用藥使用6個月，若頭痛症狀已明顯減輕，可以考慮逐漸減量藥物，必要時可延長治療時間。

Prophylactic therapy藥物選擇包含beta-blocker, anti-epileptic, CCB, anti-depressants, NSAID，以下針對這幾類藥物逐一介紹。

有高血壓、心跳過快、心絞痛或容易焦慮的患者可以選擇beta-blocker作為偏頭痛預防藥物。常見選項有propranolol 20-160mg/day；metoprolol 50-200mg/day，具內生性交感神經活性(ISA)之乙型阻斷劑 (如：acebutolol, alprenolol, oxprenolol, pindolol)則不具預防效果，臨床並不建議此類藥物。

使用propranolol 預防偏頭痛，宜先由低劑量開始，緩慢增至有效劑量為止。預防藥物常需使用3-4 週才能確定療效，若確定無效，才考慮停藥，且應緩慢減量以防反彈性心悸及頭痛。

病患本身的共病症，如氣喘、慢性阻塞性肺病、心臟衰竭、傳導阻滯、嚴重糖尿病，或末梢血管疾病如雷諾氏疾病(Raynaud’s disease) 等並不建議此類藥物。

常見藥物不良反應為疲憊感、心搏緩慢、低血壓、運動不能、憂鬱、睡眠障礙、幻覺以及性功能障礙等。

CCB可做為對beta-blocker無法耐受患者的替代藥物，其中flunarizine證據強度列為A級，推薦等級為I；verapamil證據強度為C級，推薦等級為III。

Flunarizine建議劑量為 10 mg HS或 5 mg BID，一般藥服用3~4週才有顯著效果。

常見的副作用包括嗜睡、疲倦、噁心、鎮靜、體重增加及腹痛，另外亦可能產生下肢水腫、憂鬱及錐體束外症候群(extrapyramidal syndrome,EPS)，老年人使用要特別小心。

Anti-epileptic藥物適用於同時患有癲癇患者，其中valproate及topiramate證據強度都是A級，推薦等級也皆為I，不過考量valproate有較多副作用與藥物交互作用，一般會先使用topiramate。

若打算給予valproate，建議劑量是300-1500 mg/day，較癲癇劑量低。使用時要monitor liver function，肝功能差患者不建議使用。

副作用：噁心、嘔吐、嗜睡、手發抖、頭暈、消化不良、沒胃口、肝功能異常、不安、掉頭髮等等。

懷孕藥品分級：X級，孕婦禁止使用。另外由於會影響胎兒，所以不建議用於育齡婦女。

Topiramate initial dose 25 mg/day，每週可以增加25-50 mg，Max dose為100 mg BID。

副作用：頭暈、疲倦、睡眠障礙、認知障礙、感覺異常(paresthesia)、無食慾及體重減輕等，也可能增加腎結石( 約1.5%)、隅角閉鎖性青光眼( 發生率甚低) 的發生。

懷孕藥品分級：D級，另外topiramate會加速口服避孕藥代謝，降低避孕效果。

Anti-depressants可用於憂鬱、失眠或合併緊縮型頭痛患者。目前建議若患者只有偏頭痛則選擇propranolol 即可，若合併偏頭痛及緊縮型頭痛者，優先使用amitriptyline。

amitriptyline建議每天10-75 mg HS，逐漸調整劑量。

TCA常見不良反應包括抗組織胺作用( 食慾增加、體重增加、疲倦)、抗乙醯膽鹼作用( 口乾、便秘、頭昏、視覺模糊、尿液滯留)、及抗α腎上腺素受體作用( 姿態性低血壓、反彈性心搏過速) 等。使用時應避免併用MAOI，且應留意患者有無出現suicidal thinking。

NSAID建議用於規律發生的偏頭痛，例如menstrual migraine，可以在月經來前1-2天提前給藥，以減少偏頭痛發生。

NSAID類止痛藥不建議長期給予病患服用，以免造成藥物過度使用頭痛。如需使用，目前仍以naproxen、ketoprofen、ibuprofen 為(B,II) 推薦用藥，使用時需留意其副作用，定期監測肝、腎功能。

CGRP Antagonist是用於預防偏頭痛發作的新藥，CGRP (calcitonin gene-related peptide)是一種神經肽，具有血管舒張與傳遞疼痛訊號的功用，許多研究顯示：透過單株抗體作用在CGRP receptor或直接抓住游離的CGRP能夠有效治療及預防偏頭痛。

與抑制CGRP相關的藥物可以分成兩類：

CGRP monoclonal antibodies
CGRP receptor antagonists

目前FDA核准的CGRP monoclonal antibodies有四種，分別為：erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinizumab，前三種為皮下注射劑型，eptinizumab則為IV form。目前台灣核准的只有galcanezumab (Emagality®)一種。

而目前FDA核准的CGRP receptor antagonists有兩種：ubrogepant, rimegepant，台灣則尚未核准。