圓禿治療新選擇，美國FDA核准baricitinib與ritlecitinib用於嚴重圓禿治療

作者 / 張中維藥師 （前臺大醫院院聘藥師）

一、前言

圓禿（Alopecia areata）又稱為班禿、鬼剃頭，是一種與自體免疫相關的慢性復發性疾病，最常發生在頭皮，但也可能發生在其他有毛髮區域（如：睫毛、眉毛、鬍鬚、四肢），約10-20％患者會伴隨出現指甲異常（Nail abnormalities）症狀。圓禿與更常見的雄性禿有所不同。雄性禿主要與遺傳因素和毛囊對體內激素的敏感性有關，通常發生於青春期後並隨著年齡增長發生率越高。圓禿則與自體免疫有關，且可能發生在任何年齡。

	圓禿（Alopecia areata）	雄性禿（Aandrogenetic alopecia）
致病原因	慢性、復發性免疫疾病，亦與基因有關	基因、雄性素相關
臨床表徵	圓型斑塊狀掉髮，嚴重患者可能出現全身性毛髮掉落。部分患者會伴隨指甲異常症狀出現	頭髮毛囊萎縮、毛髮生長期縮短，頭皮的頭髮覆蓋率逐漸下降
好發年齡	所有年齡層都可能發生，男性診斷平均年齡為32歲，女性平均36歲	青春期後，發生率隨年齡增長而增加。男性發生率較女性高

目前對於圓禿的發病機制還沒有明確的定論，但目前研究普遍認為是與毛囊周圍上皮細胞的異常表現有關。這些細胞失去了所謂的「免疫特權」，導致自然殺手細胞（natural killer cells）被激活，並刺激了干擾素（interferon）和介白素（interferon）等發炎介質的局部分泌。這些發炎介質進一步將訊號傳遞給JAK（Janus kinase），JAK是人體細胞中的一種激素，能將細胞中的STAT蛋白磷酸化，使細胞核產生一系列的發炎訊號。

除了免疫反應外，圓禿似乎也與特定的基因存在關聯性。研究指出，某些基因的變異或特定型態可能會增加圓禿的風險。其中，人類白血球抗原（HLA）系統內的DRB1基因是一個關鍵因素。而自然殺手細胞D型受體配體的基因ULBP3也與圓禿有關。

二、圓禿傳統治療方式

傳統的圓禿治療方式包括類固醇（可以口服、局部注射或外用藥膏形式）、局部刺激劑（如：anthralin）、血管擴張劑（如：minoxidil）、局部免疫治療（如：dinitrochlorobenzene、squaric acid dibutyleste、diphenylcyclopropenone）及光化學治療等。

臨床上會依據患者落髮的嚴重程度來選擇對應的治療方式，圓禿的嚴重程度一般區分為以下兩種情況：

• 限定性、斑駁性落髮（Limited, patchy hair loss）：落髮面積少於50％。
• 廣泛性落髮（Extensive hair loss）：落髮面積超過50％。

(一) 限定性落髮治療

1、局部注射類固醇

針對成年人限定性落髮，治療首選通常是局部注射類固醇。如果落髮面積過大，則這種方法可能不適用。對於不能忍受注射疼痛的兒童或其他患者，則可以選擇外用類固醇製劑。

在頭皮局部注射類固醇方面，常用的藥物為Triamcinolone acetonide，濃度介於2.5-10 mg/mL。治療時，會將少量藥物注射到脫髮區域。需要注意的是，當濃度超過5 mg/mL時，應特別注意局部不良反應的可能性。每次治療的總劑量不應超過40mg。局部注射類固醇的常見副作用包括皮膚萎縮、皮膚色素不均及毛囊炎等。

2、外用類固醇

若限定性落髮患者無法忍受局部注射的疼痛，或是在兒童圓禿治療中，則會使用外用類固醇藥膏進行治療。一般會從中強度的類固醇開始，治療開始後約六週進行效果評估，如果沒有明顯的改善，則會考慮使用更強效的類固醇藥膏（如：betamethasone dipropionate、clobestasol propionate）。

治療的療程為三個月起跳，在這期間，醫生會密切監測患者的頭髮再生情況。如果在治療期間頭髮沒有再生，或者沒有明顯的改善，則可能需要停用目前的治療方法，轉而尋找其他可能更有效的治療方案。外用類固醇藥膏的副作用與局部注射相似，主要為皮膚萎縮、皮膚色素不均及毛囊炎。

(二) 廣泛性落髮治療

對於落髮面積超過50％的廣泛性落髮患者，局部免疫治療是傳統的首選方法。這種治療涉及使用強效的接觸性過敏原，例如dinitrochlorobenzene（DNCB）、squaric acid dibutyleste（SADBE）和diphenylcyclopropenone（DPCP）。這些藥物塗抹於患處後，會引發接觸性過敏反應，藉此抑制病理性免疫反應，誘導淋巴細胞凋亡或影響浸潤中淋巴細胞的類型和功能。

局部免疫治療的常見副作用包括輕微的搔癢和發紅。如果劑量過高，可能會導致更嚴重的反應，如水泡形成、淋巴結腫大和局部皮膚色素沉著。

除了局部免疫治療外，也可以考慮加入其他治療方法輔助，如局部刺激劑（如anthralin）、血管擴張劑（如minoxidil）和光化學治療，以提高治療效果。

三、圓禿治療新選擇：JAK抑制劑

由於圓禿屬於自體免疫疾病，並與人體細胞中的JAK激素有關，因此，JAK抑制劑的使用成為治療圓禿的一種新方法。美國食品藥物管理局（FDA）目前已核准兩種JAK抑制劑用於治療圓禿，分別是Olumiant（baricitinib）以及Litfulo（ritlecitinib）。

(一) Olumiant（baricitinib）

Olumiant在2022年6月13日通過美國FDA核准用於嚴重圓禿的成年人。Olumiant（baricitinib）是一種選擇性JAK1和JAK2抑制劑，它可以通過抑制這些酵素的活性來減少STAT蛋白的磷酸化和活化，進而調節免疫反應中的訊息傳遞，從而減少發炎反應和落髮。

相關臨床試驗包括Trial AA-1和Trial AA-2，在這兩個試驗中，參與者被隨機分配到接受安慰劑、2mg Olumiant或4mg Olumiant的治療組。Trial AA-1的結果顯示，接受2mg Olumiant的組別中有22％的患者實現了足夠的頭髮覆蓋，而在接受4mg Olumiant的組別中，這一比例為35％。相比之下，安慰劑組的有效率僅為5％。在Trial AA-2中，接受2mg Olumiant治療的組別中有17％的患者實現了足夠的頭髮覆蓋，而4mg組的比例為32％，安慰劑組則為3％。

台灣目前也已核准Olumiant用於治療治療成人病人的嚴重圓禿，建議使用劑量為每日2mg，如治療三個月後反應不佳，可以增加劑量至每日4mg。若使用六個月後仍沒有改善，則建議停藥。使用Olumiant常見的副作用為噁心、上呼吸道感染及其他感染症、病毒再活化、膽固醇檢驗項目上升、肝臟酵素上升等。

> 相關臨床試驗：King, Brett, et al. “Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata.” New England Journal of Medicine 386.18 (2022): 1687-1699.

(二) Litfulo（ritlecitinib）

另一款藥物Litfulo則於2023年6月23日通過美國FDA核准，用於治療12歲以上嚴重圓禿患者，成為第一個可以用來治療12歲以上青少年兒童圓禿的JAK藥物。Litfulo（ritlecitinib）為JAK3及肝細胞癌（TEC）酵素家族中的酪氨酸酶（tyrosine kinase）抑制劑，能夠藉由抑制JAK3依賴性受體來阻斷JAK-STAT訊息傳遞路徑，以達到治療圓禿的效果。

在ALLEGRO 2b-3期臨床試驗中，Litfulo對於至少有50％頭皮脫髮的成人和青少年顯示了良好的療效。試驗中，參與者被隨機分配到不同劑量的Litfulo治療組或安慰劑組。在第24週時，接受ritlecitinib治療的患者中，有較高比例達到了SALT評分≤20的治療目標。具體而言，接受200 mg後調整為50 mg的Litfulo治療組有31％的患者達到此目標，接受200 mg後調整為30 mg組的有22％，每天50 mg組的有23％，而每天30 mg組的有14％。相比之下，安慰劑組只有2％的患者達到了這一目標。

Litfulo治療圓禿，不論青少年還是成人，劑量皆為每日50mg。不過台灣目前尚未核准Litfulo用於圓禿的適應症，相信在不久後圓禿患者便能夠有更多的治療選擇！

	Olumiant (baricitinib)	Litfulo (ritlecitinib)
Dose	2 mg QD, may increase to 4 mg QD	50 mg QD
Bioavailability	~80%*	~64%
Half-life	12 – 16 hrs	1.3 – 2.3 hrs
Metabolism	CYP3A4	GST (cytosolic GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 and microsomal GST 1/2/3), CYP enzymes (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, and CYP2C9)**
Excretion	urine 69%, feces 15%	urine 66%, feces 20%

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Ref.

1. Skogberg, Gabriel, Sonya Jackson, and Annika Åstrand. “Mechanisms of tolerance and potential therapeutic interventions in Alopecia Areata.” Pharmacology & Therapeutics 179 (2017): 102-110.
2. Martinez-Jacobo, Lizeth, et al. “Genetic and molecular aspects of androgenetic alopecia.” Indian journal of dermatology, venereology and leprology 84 (2018): 263.
3. 黃子毓、劉金茹、余政穎、鐘堂嘉. 雄性禿的成因與治療. 藥學雜誌. 2022. 1:38。
4. Jeff Donovan, MD, PhD. Androgenetic alopecia in males: Pathogenesis, clinical features, and diagnosis. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com. (Accessed on November 28, 2023.)
5. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-systemic-treatment-alopecia-areata
6. Food and Drug Administration. The voice of the patient: a series of reports from the U.S. Food and Drug Administration’s (FDA’s) patient-focused drug development initiative. Silver Spring, MD:FDA;2018. Available from: https://www.fda.gov/files/about%20fda/published/Alopecia-Areata–The-Voice-of-the-Patient.pdf. Accessed 28 Nov. 2023.
7. King, Brett, et al. “Efficacy and safety of ritlecitinib in adults and adolescents with alopecia areata: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2b–3 trial.” The Lancet 401.10387 (2023): 1518-1529.