失智症簡介與藥物治療選擇

簡介

失智症屬於一種退化性疾病，其症狀除了記憶力方面的衰退，可能還涉及其他認知功能障礙（如：語言、空間定位、數理計算、複雜注意力、推理能力、表達能力）^[1]。

失智症依照其誘發原因區分成「退化性失智症」與「血管性失智症」兩大類，兩種類別的失智症亦可能同時存在。退化性失智症是由神經退化所引起，佔所有失智症患者比例約60-80%，廣為人知的阿茲海默症（Alzheimer disease, AD）就屬於退化性失智症的一種^[1]，較常發生於年紀大於65歲的族群，最常見的初始症狀為記憶方面障礙。

目前的藥物雖然尚無法治癒神經退化性疾病所造成的失智症，但即早接受治療可以減緩病程的發展，盡可能保留患者的認知功能。其他可能造成退化性失智症的相關疾病包括路易氏體型失智症（dementia with Lewy bodies, DLB）、進行性上眼神經核麻痺症（Progressive supranuclear palsy, PSP）、多發性系統退化症（Multiple system atrophy, MSA）、皮質基底核退化症（Corticobasal degeneration, CBD）、常壓性水腦症（Normal pressure hydrocephalus, NPH）、庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease, CJD）^[1]。
血管性失智症發生的原因包含腦血管疾病或腦部血流障礙，造成腦細胞損傷，是第二常見的失智症類型，佔所有失智症患者比例約25-50%^[2]，常見的特徵為出現執行能力與處理速度方面認知功能障礙。即早診斷並接受治療的血管性失智症除了能夠減緩病程的發展，甚至有機會能夠逆轉失智症狀^[1]。

藥物治療選擇

目前只有針對阿茲海默症有較完整的藥品有效性及安全性試驗。用於治療阿茲海默症的藥物有膽鹼酶抑制劑（cholinesterase inhibitors）及NMDA受體拮抗劑（N-methyl-D-aspartate receptor antagonist）兩種^[1]。

（延伸閱讀：2023.07.06 FDA核准阿茲海默症新藥Leqemib）

研究發現，阿茲海默症患者腦內乙醯膽鹼轉化酶（choline acetyltransferase）濃度較低，導致乙醯膽鹼生成減少以及皮質的膽鹼功能受損。透過膽鹼酶抑制劑能夠抑制膽鹼脂酶作用，促進乙醯膽鹼的神經傳導作用，適用於輕到中度的阿茲海默症患者^[3]。

台灣核准的膽鹼酶抑制劑包含：多奈派齊（donepezil）、加蘭他敏（galantamine）、卡巴拉汀（rivastigmine），雖然為相同藥理機轉的藥品，三者在藥品劑型及使用注意事項上仍有所不同^[3]。

Donepezil是最古老的膽鹼酶抑制劑，於1996年通過美國食品藥物管理局（United States Food and Drug Administration, FDA）核准上市。由於其半衰期較長，有每天只需給藥一次，以及不需依照肝腎功能調整劑量的優點，能夠提高患者的服藥順從性，至今仍廣為使用^[4]。有睡眠障礙的患者可以固定於早上服藥，以避免藥物可能造成失眠的副作用；在白天服用容易感到噁心副作用者則可以固定在睡前服用，減少腸胃道副作用對生活造成的影響^[5]。

Galantamine有錠劑與膠囊兩種劑型，錠劑劑型一天需要服用兩次；膠囊劑型一天只則只需服用一次。與donepezil相比，galantamine更容易出現腸胃道副作用（噁心、嘔吐、腹瀉、厭食、體重減輕），因此建議隨餐服用以減少副作用的發生。另一個使用限制是galantamine必需依照肝腎功能調整劑量，且不能用於末期腎病與嚴重肝功能不全患者^[4]。

Rivastigmine不同於前兩種成分，除了有口服劑型外還有經皮吸收的貼片劑型可以選擇。口服劑型的rivastigmine在藥品吸收與排除尚未達到穩定前，可能出現較高的血中濃度，增加腸胃道副作用發生的機率，建議隨餐服用或以貼片劑型替代。肝腎功能不全與體重較輕（小於50公斤）的患者若使用口服劑型，副作用發生率較高，需要進行劑量調整。肝功能不佳及體重較輕者使用貼片劑型也需要調整劑量。不論口服或貼片劑型都不適用於嚴重肝功能不全的患者^[4,6]。

另一類阿茲海默症治療藥物為NMDA受體拮抗劑，台灣核准的成分為美金剛胺（memantine）。由於阿茲海默症患者中樞神經系統中的NMDA受體持續受到麩胺酸（glutamate）刺激，memantine係透過非競爭性拮抗NMDA受體，減少過度刺激促成神經退化性失智症的症狀表現及疾病進展^[8,9]。Memantine常用於治療中、重度阿茲海默症患者，其副作用不常發生且症狀一般較為輕微，如：暈眩、疲倦、頭痛及便秘等^[3]。

貼片使用注意事項

貼片劑型rivastigmine與口服劑型的療效相近，對於照護者或患者而言更好操作且更不易忘記^[7]。因此，當病患對於口服劑型耐受性良好且治療情況穩定時，醫師可能會選擇替換成貼片劑型供病患使用。

若即將從口服劑型rivastigmine轉換成貼片劑型，第一片貼片應在服用最後一劑口服劑量後的隔天開始使用。一般而言，rivastigmine貼片使用的頻率為一天一片，使用前後記得以肥皂洗手，選擇一塊較少摩擦、無毛髮且完整健康的皮膚（例如：上背、下背、上臂、胸部），清潔乾淨並待其乾燥。取出貼片過程應避免剪裁到貼片或過度凹折。將貼片黏性面朝下貼於皮膚上，向下壓平30秒直到貼片邊緣都黏牢。勿將貼片黏貼於剛擦了乳霜、乳液、粉末的皮膚，或是發紅、受刺激、受傷的皮膚上^[6]。

為了預防忘記更換貼片及維持藥品穩定血中濃度，建議於每天固定時間更換貼片。應先撕下舊片後再貼上新片，並且選擇不同部位黏貼，以免對皮膚產生刺激。根據仿單建議，相同點於14天內不可以再貼新的貼片。若貼片不慎脫落，立即貼上一片新的貼片，並在隔天同一時間更換新的貼片，勿將掉落的貼片再貼回去。如果不慎忘記更換貼片，應於想起時立即更換一片新的貼片，請勿一次貼上兩片貼片。一旦漏貼超過三天，可能需要重新調整藥物劑量，應盡速告知醫師，請勿擅自重新使用貼片^[6]。

使用rivastigmine貼片的患者可以正常洗澡及游泳，但不應長時間暴露在外部熱源（如：過度日曬、日光浴、三溫暖），以避免因高溫導致皮膚對藥品吸收增加。若使用貼片過程中發生腸胃道不良反應（如：噁心、嘔吐、腹瀉、食慾不振）或黏貼部位皮膚反應（發紅、搔癢、刺激感），症狀持續或嚴重的情況下，請回診並告知醫師。若出現全身性紅疹、嘴唇腫脹、憂鬱、意識混亂、心跳不規則或呼吸困難等症狀請暫停使用並盡速就醫。另外，使用貼片後可能會產生頭暈或嗜睡的副作用，應避免駕車及操作重機械等需要集中專注力的工作，以減少意外的發生^[6]。

銀杏之於失智症

銀杏葉（ginkgo biloba）在醫療上的使用已經有超過一千年的歷史，銀杏葉中抽提出的銀杏葉類黃酮配糖體（ginkgo flavone glycosides）及銀杏內酯（ginkgolides）為主要活性成分^[11]。

在動物研究中，銀杏已被證實具有誘導血管舒張、降低血液黏稠度、改變神經傳導功能及減少氧自由基效果，但人體試驗中尚未有明確實證證實銀杏對於失智症有預防或治療效果。雖然研究顯示銀杏副作用少，並沒有太多安全上的疑慮，但基於臨床研究對於失智症尚未有一致性的證據，目前並不建議使用^[10]。
若正在使用含銀杏成分藥品或保健食品，應留意銀杏抑制血小板凝血功能的作用可能增加出血風險，尤其是有在使用抗凝血或抗血小板藥物的患者，應優先諮詢醫師或藥師意見。即將接受手術者，也應主動告知醫師正在使用含銀杏成分產品，並根據醫師建議在術前停用，以降低術中出血風險^[12]。

生活衛教

針對失智症藥物治療，使用膽鹼酶抑制劑主要是希望預防疾病的惡化，藥品的療效可能漸進式出現，亦可能較難以察覺，主要用於輕到中度的阿茲海默症患者。而NMDA受體拮抗劑可能能夠減緩病程的發展，且副作用通常較輕微，所以針對重度阿茲海默症患者，即使療效不顯著也能夠持續使用^[3]。但遺憾的是，目前尚未有藥物能夠治癒阿茲海默症。

認知功能在衰老的過程中發生變化為自然現象，但亦有可能是失智症的前兆^[1]。由於失智症初期症狀通常非常輕微，患者自身可能較難以察覺，透過親友從旁觀察其記憶、語言、推理與判斷能力的變化，能夠幫助早期發現。早期的阿茲海默症常見的症狀包含語言障礙（如：無法找到合適的用詞）、難以集中注意力、處理複雜事務出現障礙（如：支付帳單、烹飪）或在熟悉的地方迷路，而較中、重度的阿茲海默症患者可能出現性格方面的改變（易怒、攻擊行為、冷漠）、睡眠問題、幻覺，甚至無法自理日常生活事物。
針對罹患失智症的患者建議接受完整醫療與用藥評估，排除可能影響認知功能的特定疾病（如：充血性心衰竭、腎功能不全）與藥物（如：抗組織胺、抗膽鹼藥物）^[1]。日常照顧者除了協助失智症患者接受治療及定期服藥外，在日常活動安全上也需要多加留意，建議增加烹飪空間的火災安全設施及避免讓失智症患者獨自駕車。雖然失智症尚無法治癒，但我們能夠透過多動腦、多參加社交活動來預防失智症，並透過健康飲食、多運動來減少血管型失智症發生。

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Referance

1. Larson, E.B. (2022) Evaluation of cognitive impairment and dementia. Janet L Wilterdink (Ed.), UpToDate.
2. Smith, E.E. (2022) Etiology, clinical manifestations, and diagnosis of vascular dementia. Janet L Wilterdink (Ed.), UpToDate.
3. Danie Press. (2022) Treatment of Alzheimer disease. Janet L Wilterdink (Ed.), UpToDate.
4. Danie Press. (2022) Cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia. Janet L Wilterdink (Ed.), UpToDate.
5. Aricept仿單
6. Exelon Patch仿單
7. Winblad, Bengt, et al. “A six‐month double‐blind, randomized, placebo‐controlled study of a transdermal patch in Alzheimer’s disease––rivastigmine patch versus capsule.” International Journal of Geriatric Psychiatry: A journal of the psychiatry of late life and allied sciences 22.5 (2007): 456-467.
8. Manotin仿單
9. Exmem仿單
10. Birks, Jacqueline, and John Grimley Evans. “Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia.” Cochrane Database of systematic reviews 1 (2009).
11. Saper. R.B. (2022) Clinical use of ginkgo biloba. Jane Givens (Ed.), UpToDate.
12. Gincare仿單